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酶美
锌指转录因子Snail是经典的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）诱导分子。Snail被广泛报道在多种恶性肿瘤组织中异常高表达，其过度表达的肿瘤细胞发生EMT进而获得间质样细胞的侵袭特性以及干细胞的部分特性（该类型细胞被称为肿瘤干细胞或起始细胞，其一般具有自我更新、无限增殖及多向分化能力，并能高频度地启动肿瘤的发生）。目前普遍认为Snail以EMT依赖的形式调控肿瘤侵袭、转移、复发和耐药。最新研究发现，Snail亦通过EMT非依赖途径促进肿瘤细胞增殖和存活；其机制是Snail募集去乙酰化酶HDAC1/2至野生型p53蛋白，维持p53低乙酰化水平和蛋白表达水平，进而促进表达野生型p53细胞的增殖并抑制其凋亡。
鉴于Snail蛋白在促进肿瘤原位生长、远处转移及复发中的重要作用，靶向该蛋白对恶性转移性肿瘤有潜在的治疗作用。传统上，Snail作为转录因子被认为是“不可药性”靶点。发现基于抑制Snail上游调控通路而间接下调Snail表达水平的新型抗肿瘤药物也因此成为本领域的努力方向之一。但是该类抑制剂普遍存在靶点选择性不佳、毒副作用大等缺陷，限制了其进一步开发。迄今，直接靶向Snail的小分子抑制剂未见任何报道。
年4月22日，中国药科大学陆涛教授、吴照球教授联合在ScienceAdvances上在线发表题为“ApotentCBP/p-Snailinteractioninhibitorsuppressestumorgrowthandmetastasisinwild-typep53-expressingcancer”的研究论文，发现首个（first-in-class）直接靶向Snail的小分子抑制剂候选药物。
在这项研究中，作者首先应用计算化学手段以Snail晶体结构为模板进行片段筛选，以亲和力强弱对片段进行打分，发现分数较高的小分子片段为吡咯-嘧啶片段，接着以这些片段为基础，设计、合成了17个可能与Snail蛋白有亲和力的CYD系列小分子化合物。进一步应用计算机模拟分子对接、生物膜层干涉、生物化学及分子生物学等技术，发现化合物CYD19与Snail蛋白进化上保守的位精氨酸（R，主要结合位点）通过氢键和疏水键高效结合。
研究发现，CYD19在几十纳摩水平即可显著抑制原代肿瘤细胞和多个肿瘤细胞系Snail蛋白表达（不影响mRNA水平），其分子机制是CYD19与Snail蛋白结合后干扰乙酰转移酶CBP/p与Snail的结合，导致后者失去乙酰化保护而被泛素化降解；CYD19通过抑制Snail┨p53-wt信号通路而遏制肿瘤细胞体内外增殖与存活，通过抑制EMT进程而遏制肿瘤细胞多器官转移并提高细胞对低剂量化疗药的敏感性，通过抑制肿瘤起始细胞扩增及活性而遏制肿瘤耐药与复发；此外，CYD19对荷瘤鼠重要生命器官功能及组织形态学无明显影响，提示该化合物毒副作用较小，具有良好的开发前景（图1）。
图1.CYD19候选化合物抗肿瘤分子机制。
CYD19作为全新结构CBP/p-Snail蛋白互作抑制剂，是首个报道的直接靶向Snail的抗肿瘤生长与转移候选化合物，已经申请2项中国专利和1项PCT国际专利保护。该首创化合物的发现更正了传统上认为Snail是“不可成药”的靶点的认识，将为恶性转移性肿瘤（特别是表达野生型p53恶性肿瘤）治疗提供新选择，具有重要的基础和社会意义。据悉，研究团队正在全力推进CYD19候选化合物的临床前研究工作，有望近期向国家药品监督管理局（NMPA）提交1.1类新药临床试验申请。
中国药科大学李红玫博士（年进站博士后）、毕嫣然（届硕士）、李阳（级博士生）、傅蓉副教授为共同第一作者，陆涛教授、吴照球教授为共同通讯作者。中国药科大学郭青龙教授、陈亚东教授以及南京医院（医院）王水教授、谢晖教授对本文亦有重要贡献。
吴照球课题组简介
课题组致力于抗肿瘤新靶标及其创新药物发现研究，在关键蛋白（即EMT相关转录因子Snail、ZEB1）促进肿瘤生长与转移的分子机制研究和靶向药物发现等方面取得系列成果。近5年来，在NatureCellBiology、ScienceAdvances、JournalofClinicalInvestigation、NatureCommunications（2篇）等综合或专业权威期刊发表通讯（共同通讯）作者研究论文7篇，申请5项中国专利（授权2项）和1项PCT国际专利。
近5年内发表的代表性论著（#第一作者、*通讯作者）
1.TingNi#,Xiao-YanLi#,NaLu#,etal,Zhao-QiuWu*,StephenJ.Weiss*.Snail1-dependentp53repressionregulatesexpansionandactivityoftumor-initiatingcellsinbreastcancer.NatCellBiol,,18:-.
2.Hong-MeiLi#,Yan-RanBi#,YangLi#,RongFu#,etal,TaoLu*,Zhao-QiuWu*.ApotentCBP/p-Snailinteractioninhibitorsuppressestumorgrowthandmetastasisinwild-typep53-expressingcancer.SciAdv,,6:1-17.
3.RongFu#,YiLi#,NanJiang#,Bo-XueRen#,etal,Zhao-QiuWu*.InactivationofendothelialZEB1impedestumorprogressionandsensitizestumorstoconventionaltherapies.JClinInvest,,:-.
4.RongFu#,Wen-CongLv#,YingXu#,Mu-YunGong#,etal,Zhao-QiuWu*.EndothelialZEB1promotesangiogenesis-dependentboneformationandreversesosteoporosis.NatCommun,,11:1-16.
5.RongFu#,Chen-FengHan#,TingNi#,LeiDi#,etal,Zhao-QiuWu*.AZEB1/p53signalingaxisinstromalfibroblastspromotesmammaryepithelialtumors.NatCommun,,10:1-13.
6.LeiDi#,Li-JuanLiu#,Yong-MingYan#,etal,Yong-XianCheng*,Zhao-QiuWu*.Discoveryofanaturalsmall-molecule
