北大姜长涛团队发现HIF-2α通过肠道菌群抑制脂肪产热新机制
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北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系、医院医学创新研究院基础医学研究中心姜长涛教授团队近日在CellMetabolism杂志发表题为“Intestinalhypoxia-induciblefactor2αregulateslactatelevelstoshapethegutmicrobiomeandalterthermogenesis”的文章，揭示了肠缺氧诱导因子HIF-2α通过乳酸调控肠道普通拟杆菌/扭链瘤胃球菌—胆汁酸—脂肪TGR5轴抑制白色脂肪产热的新机制，为肥胖及相关代谢性疾病的防治提供了菌源新靶点及干预新策略。
作者专访
CellPress细胞出版社特别邀请姜长涛教授代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
肠道微生物对宿主健康的生理状态至关重要，并已证实其在肥胖的发生发展中起到重要作用。目前的研究多集中在微生物通过代谢物影响宿主的机能，请问您是如何想到通过宿主基因对微生物的调控来实现宿主与微生物之间的沟通的呢？
姜长涛教授：
肠道菌群逐渐被认为是宿主的一个新“器官”，对人体健康及疾病的发生发展具有重要的调节作用。我们的前期系列研究聚焦于肠道菌群及其活性代谢产物，阐明了肠道菌群—胆汁酸—肠FXR/TGR5轴对宿主代谢的重要调节作用，是代谢性疾病干预的新靶标，并由此提出“代谢性疾病肠治”的新理论（NatMed.，；CellMetab.）。肠道菌群作为外界环境与机体沟通的关键环节，可以通过脂多糖、短链脂肪酸、三甲胺、色氨酸衍生物等多种代谢产物调控宿主糖脂代谢，然而作用总是相互的，目前人们对宿主本身如何调节肠道菌群知之甚少。在肠道中，肠道菌群与肠上皮接触密切，相互影响。缺氧诱导因子α（HIF-α）是宿主氧感知及应答的关键效应分子。我们发现高脂饮食明显上调肠上皮细胞HIF-2α，但不影响HIF-1α。肠上皮细胞特异性敲除HIF-2α显著改善高脂饮食诱导小鼠的肥胖及相关代谢紊乱。机制研究揭示肠上皮细胞HIF-2α敲除能够引起小鼠肠道菌群重塑，那么肠上皮细胞HIF-2α如何调节肠道菌群及其对肥胖发挥怎样的作用？对此我们进行了深入研究。
CellPress：
肠上皮细胞HIF-2α缺失会对肠道菌群产生怎样的影响？
姜长涛教授：
通过宏基因组学测序分析，我们发现肠上皮细胞HIF-2α缺失可以显著改变小鼠肠道菌群的结构与组成，主要表现为普通拟杆菌（Bacteroidesvulgatus）的减少以及扭链瘤胃球菌（Ruminococcustorques）的增加。
CellPress：
请问HIF-2α是如何通过对肠道乳酸水平的调控来影响肠道菌群的？
姜长涛教授：
首先，我们检测了肠上皮细胞HIF-2α特异性敲除及对照小鼠的肠内容物对普通拟杆菌和扭链瘤胃球菌生长的影响，发现敲除小鼠的肠内容物显著抑制普通拟杆菌的生长，但对扭链瘤胃球菌的生长没有直接作用；普通拟杆菌可以直接抑制扭链瘤胃球菌的生长。进一步对肠内容物进行了基于调节普通拟杆菌生长活性的代谢产物分离及结构鉴定，最终确定了乳酸是肠HIF-2α调节普通拟杆菌生长的关键活性成分。利用细菌转录组分析以及菌株水平功能验证，揭示肠道乳酸可以诱导普通拟杆菌σ因子表达。σ因子是细菌感受外源刺激的关键转录因子，可以增强普通拟杆菌对多糖等碳源的利用，促进其生长。那么，肠上皮细胞HIF-2α是如何调节肠道乳酸的水平？我们发现宿主的乳酸合成的关键基因乳酸脱氢酶A（Ldha）是肠上皮细胞HIF-2α的新型靶基因，肠上皮细胞HIF-2α通过调控Ldha的表达，增加肠道乳酸含量。
CellPress：
请问HIF-2α缺失导致的肠道菌群变化是怎样影响宿主体重的？
姜长涛教授：
我们发现肠上皮细胞HIF-2α缺失通过抑制普通拟杆菌与增加扭链瘤胃球菌上调肠道与血浆中胆汁酸（牛磺胆酸TCA与脱氧胆酸DCA）的水平，进而增加白色脂肪产热、改善高脂饮食诱导的肥胖。利用脂肪产热改善代谢性疾病一直是代谢领域的研究热点，其中解偶联蛋白UCP1将细胞线粒体呼吸链产生的质子梯度转化成热量释放，是脂肪组织最经典的产热方式；此外，近年来还报道了另外一种不依赖于UCP1的肌酸无效循环产热。在本研究中，我们发现胆汁酸TCA与DCA显著激活白色脂肪细胞的TGR5受体，进一步通过UCP1介导的质子漏以及肌酸激酶CKMT2介导的肌酸无效循环两种途径促进白色脂肪米色化、增加产热、降低体重。
CellPress：
本研究为宿主基因—肠道菌群—宿主代谢交互调控的机制提供了新的理论依据，您认为本研究成果能够为肥胖等相关代谢性疾病的治疗提供怎样的帮助？
姜长涛教授：
我们的研究揭示了肠HIF-2α通过调节肠道菌群及其代谢产物影响宿主产热的新机制，为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新靶点；同时，我们发现的扭链瘤胃球菌及胆汁酸对肥胖的改善作用，为未来基于益生菌相关靶点的药物开发提供了新的理论依据。
CellPress：
请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？
姜长涛教授：
我们团队始终聚焦于代谢性疾病发病的机制与转化医学研究，重点
